臨床症例報告No.42 (PDF版はこちら 免疫細胞療法単独により部分奏効(PR)が得られた腎細胞癌の症例 瀬田クリニックグループ / 瀬田クリニック福岡 院長 内藤 恵子

  • 種類:腎臓

INTRODUCTION

腎細胞癌は、50-70歳代で発症することが多く、その罹患数は年間約23,000人を超え、増加傾向にある。腎癌全体の5年生存率は70%であり、Stage別ではⅠ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳで90/70/50/20%と進行例は予後不良である。
今回、腎細胞癌の患者に対し、アルファベータ(αβ)T細胞療法と樹状細胞(DC)ワクチン療法が著効し、2年半以上寛解を維持している症例を経験したので報告する。

CASE

【70歳代、男性、腎細胞癌、PS=0】
特記すべき既往歴はなし。

2013年8月、検診にて血尿(尿潜血3+)の指摘を受け精密検査を実施し、腎細胞癌と診断され、同年10月に左腎部分切除術を施行(clear cell carcinoma、G2>>G3、INFα、v1、lyx、pT3a、sN0、sM0、Stage Ⅲ)。

2014年1月、左腎周囲の局所再発を認め、sunitinibによる化学療法を開始するも徐々に腎機能が悪化し、3月よりeverolimusに変更。同年5月、急性肝障害(胆汁うっ帯型肝障害)のためeverolimusを中止。

2014年6月、免疫細胞療法検討のため当院を受診された。FCM、HLA(A0201ホモ)、免疫染色検査(MHC-Ⅰ(3+)) を実施すると共に、6月よりαβT細胞療法を開始した。同年8月、局所再発巣の増大が認められ、9月よりMUC1、CEAおよびMelanAペプチド添加型のDCワクチン療法とαβT細胞療法の併用を開始し、現在も4ヶ月毎に継続している。

RESULT

局所再発巣(Figure 1)は縮小し、疼痛や下肢浮腫の症状緩和が認められた。CRPもDCワクチン療法併用開始後2ヶ月で基準値以下に低下した。
αβT細胞療法開始から2年半以上経過したが、現在もαβT細胞療法とDCワクチン療法を継続している。

Figure1:治療スケジュールとCTの推移

DISCUSSION

転移再発腎細胞癌(metastatic Renal Cell Carcinoma, mRCC)では以前から、Interleukin-2(IL-2)やInterferon-α(IFN-α)などの免疫に作用する薬剤により、15-18%程度の患者に効果が認められることが知られていた。mRCCの腫瘍組織には様々なリンパ球浸潤が認められ、特に腫瘍浸潤リンパ球(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)は他の悪性腫瘍と比較し豊富であり、この中には制御性T細胞(Treg)やCD8+T細胞などが含まれている[1]。一方でmRCCでは、Th1からTh2優位にシフトする免疫異常やTregの増加がみられ、この異常は病期や病勢に相関していることも報告されていることから[2]、腫瘍に対する免疫応答が破綻し病状を悪化させていると考えられる。加えてmRCCではPD1の発現が高く、腫瘍特異的CTLからの回避機構も存在すると考えられる。このようなPD1の発現が高いmRCCでは、抗PD-1抗体や抗PD-L1抗体である免疫チェックポイント阻害剤が有効であり、本邦でも保険適応となった[3]。

Figure2:治療前後の末梢血中リンパ球数およびTreg比率の推移

本例では、免疫細胞療法単独で治療効果が認められたが、その治療前後の血中リンパ球数のprofileを解析したところ、治療後にTregの低下が認められ免疫抑制状態からの改善が得られていたと共に、αβT細胞 (CD3+ TCRαβ+)、Killer T細胞(CD3+CD4-CD8+)の増加が認められた(Figure 2) [4]。これらの免疫状態の変化が実際の腫瘍組織内でどのように関与しているかは今後の検討課題であるが、免疫細胞療法単独で効果が見られたのはTregの低下による免疫抑制の解除やエフェクター細胞の増加が関係していた可能性がある。

また、近年ではmRCCに対して分子標的薬が薬物療法の中心となっているが、mRCCで適応承認が得られている様々なチロシンキナーゼ阻害剤は、腫瘍免疫応答に深く関与していることが明らかにされている[5]。例えば、本例で用いられたsunitinibは、エフェクターT細胞の機能抑制やTregの増加を促すmyeloid-derived suppressor cells (MDSCs)の抑制をもたらすことが知られている[6]。また、本例に用いられたeverolimus(mTOR阻害剤)は、樹状細胞の分化に関わっていることも明らかにされている[7]。

このように、mRCCに対する免疫治療と既存の薬物療法の併用による複合免疫治療は、今後、mRCCの治療成績を向上させる可能性があると考えられた。

REFERENCES

  1. Kopecky O, Lukesova S, Vroblova V et al. Phenotype analysis of tumour-infiltrating lymphocytes and lymphocytes in peripheral blood in patients with renal carcinoma. Acta Medica (Hradec Kralove) 2007; 50: 207-212.
  2. Ning H, Shao QQ, Ding KJ et al. Tumor-infiltrating regulatory T cells are positively correlated with angiogenic status in renal cell carcinoma. Chin Med J (Engl) 2012; 125: 2120-2125.
  3. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF et al. Nivolumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol 2015; 33: 1430-1437.
  4. Noguchi A, Kaneko T, Naitoh K et al. Impaired and imbalanced cellular immunological status assessed in advanced cancer patients and restoration of the T cell immune status by adoptive T-cell immunotherapy. Int Immunopharmacol 2014; 18: 90-97.
  5. Santoni M, Berardi R, Amantini C et al. Role of natural and adaptive immunity in renal cell carcinoma response to VEGFR-TKIs and mTOR inhibitor. Int J Cancer 2014; 134: 2772-2777.
  6. Mantovani A, Cassatella MA, Costantini C, Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol 2011; 11: 519-531.
  7. Powell JD, Pollizzi KN, Heikamp EB, Horton MR. Regulation of immune responses by mTOR. Annu Rev Immunol 2012; 30: 39-68.
  • がん免疫細胞治療について
    がん免疫細胞治療とは、身体のなかでがん細胞などの異物と闘ってくれる免疫細胞を患者さんの血液から取り出し、人工的に数を増やしたり、効率的にがんを攻撃するよう教育してから再び体内へ戻すことで、免疫の力でがんを攻撃する治療法です。この治療は患者さんがもともと体内に有している免疫細胞を培養・加工してがんを攻撃する点から、他の治療のような大きな副作用はなく、また抗がん剤や手術、放射線治療など他の治療と組み合わせて行うこともできます。治療の種類にもよりますが基本的には2週間おきに採血と点滴を繰り返す治療となります。当院では、治療に用いる細胞の違いや培養方法の違いにより、樹状細胞ワクチン療法、アルファ・ベータT細胞療法、ガンマ・デルタT細胞療法、NK細胞療法の四つの治療法を提供しています。
  • リスク・副作用について
    免疫細胞治療は患者さん自身の免疫細胞を治療に用いるので、軽い発熱、発疹等が見られる場合がありますが、それ以外は重篤な副作用は見られず、身体への負担がほとんどありません。副作用が少ないため、生活の質、いわゆるQOL(=Quality of Life)を維持しながら治療を続けることも可能です。
  • 費用について
    治療にかかる費用は、1クール6回~12回投与)実施の場合、治療法にもよりますが¥1,620,000~¥2,691,360が目安となります(初診料、検査費用等は除く)。