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瀬田クリニックグループでは、メディネット社とのがん免疫細胞療法の共同研究開発の推進により、腫瘍抗原非特異的がん免疫細胞療法に関係するγδT細胞を選択的に活性化・増殖させる独自の培養方法を確立しており、臨床の現場においてγδＴ細胞療法を患者様へ安全に実施するために必要な体制を整えております。

免疫細胞療法におけるγδT細胞療法の位置づけ

当施設では、樹状細胞ワクチン療法、CTL療法、アルファ・ベータT細胞療法（αβT細胞療法）などの免疫細胞療法の実施を行っておりましたが、新たにγδT細胞療法を実施することが可能になりました（表１）。

樹状細胞ワクチン療法、CTL療法に代表される腫瘍抗原特異的な療法では、がん細胞がその表面に提示するMHC classⅠと抗原ペプチドの複合体を認識することでがん細胞を殺傷するCTLの作用を利用します。患者様個々の症例に発現するがん細胞の抗原ペプチドを認識して攻撃の対象とするため、腫瘍抗原特異的な治療効果が期待されます。一方、腫瘍抗原非特異的な療法であるγδT細胞療法は、抗原ペプチドのような患者様に特有なものを対象とするのではなく、がん細胞表面に比較的共通して発現する分子などを認識することで、がんを殺傷して抗腫瘍効果を発揮します。

γδT細胞療法はその作用機序の違いから、腫瘍抗原特異的な免疫細胞療法の対象外となる症例に対する効果が見込まれるため、腫瘍抗原特異的免疫細胞療法を補完する目的での併用治療、あるいは単独治療による実施など、新たな治療選択肢として期待されています。

（表1：免疫細胞療法の種類）

γδT細胞とαβT細胞

ヒトの末梢血中に含まれるＴ細胞のほとんどはαβ鎖のTCR（T細胞受容体）を持つαβT細胞ですが、γδ鎖のTCRを持つγδT細胞も数％の割合で存在しています。
腫瘍抗原特異的な免疫細胞療法の主体をなすCTLはαβT細胞であり、γδT細胞とは異なる性質を有しています。これら２種類の細胞は細胞表面に発現する分子の違いをはじめ、主に下表のような特徴があります（図1・表2）。

（図1：αβT細胞とγδT細胞の表面分子と抗原認識機構）

（表2：αβT細胞とγδT細胞の比較）

γδT細胞の選択的培養法

当施設ではメディネット社との共同研究開発により、γδT細胞の選択的培養法を確立しております。aminobisphosphonate存在下で、抗原提示細胞(APCｓ)はメバロン酸代謝経路が阻害され、中間代謝物であるイソペンテニルピロリン酸（IPP）が蓄積されます。γδT細胞はこのIPPをγδTCRで認識して活性化・増殖をすることが知られており、この作用機序を利用することで、γδT細胞の選択的培養が可能になります（図2）。
具体的には、患者から得た末梢血を比重遠心により、単核球と血漿とに分離させた後、ゾレドロン酸 (第三世代aminobisphosphonates)およびIL-2を加えた培地に播種して、CO₂培養器中で約2週間培養します。このとき末梢血単核球中のAPCｓの細胞表面上にIPPが提示され、γδT細胞はγδTCRを介して認識し、IL-2の刺激を受けて活性化・増殖します。培養後、細胞を洗浄回収し、少量のアルブミンを含む生理食塩水に浮遊させて点滴投与します。
この培養方法で得られるγδT細胞は、Vγ9Vδ2TCR positive、大部分がCD8 CD4 double negative、NKG2D positiveであることが確認されています（図3）。

（図2：γδT細胞のaminobisphosphonatesによる活性化・増殖）

（図3：γδT細胞の表面分子解析）

〔第35回日本免疫学会総会・学術集会（2005）　（株）メディネット発表データ〕

γδT細胞の抗腫瘍作用

γδT細胞の直接的な抗腫瘍作用としては、γδT細胞に発現している活性型NKレセプターであるNKG2Dが、がん細胞の多くが発現するMIC A/Bを認識してMHC非拘束的（腫瘍抗原非特異的）に傷害をすることが挙げられます。また、造血器悪性腫瘍や乳癌細胞など一部のがんでは、前述のメバロン酸代謝が著明に亢進してIPPが細胞内や細胞表面に蓄積され、それをγδT細胞が認識して攻撃します。更に、γδT細胞が産生するINF-γやTNF-αなどのサイトカインが抗腫瘍効果にかかわっていると考えられます。このように、γδT細胞は、αβT細胞療法を主とする腫瘍抗原非特異的免疫細胞療法の中でも異なる様々な機序でがんを認識、攻撃していると考えられ、抗腫瘍効果を持つ新しい役割の細胞として、これまでの治療法に加えて新しい選択肢を提供できるものと期待されます。
当施設とメディネット社との研究開発により、γδT細胞が各種がん細胞株に対する細胞傷害活性を持つことは確認されておりますが、中でも血液がん由来細胞株に対して高い傷害活性を有する傾向が見られています（図4）。

（図4：各種がん細胞株に対する細胞傷害活性）

〔第35回日本免疫学会総会・学術集会（2005）　（株）メディネット発表データ〕

化学療法とγδT細胞療法の併用の可能性について

がん細胞株にゾレドロン酸やGemcitabineなどの化学療法剤で前処理することでγδT細胞の抗腫瘍効果が増大する傾向にあることが当施設とメディネット社の研究により示されています（図5・図6）。
また、ゾレドロン酸は、静脈投与により骨組織に分布し一定濃度を維持する性質があるため、骨転移症例などに対するゾレドロン酸とγδT細胞療法の併用が治療効果の向上に繋がる可能性があります。
また、γδＴ細胞はFcレセプターであるCD16を発現しているため、抗体医薬と併用する場合、ADCC（抗体依存性細胞傷害）の作用による相乗効果が期待できます。

（図5：免疫組織化学染色検査による免疫細胞療法の選択）

〔第36回日本免疫学会総会・学術集会（2006）　（株）メディネット発表データ〕

（図6：GemcitabineとγδT細胞の併用による相乗効果）

〔メディネット社内データ（未発表）〕

免疫組織化学染色検査による免疫細胞療法の選択（オーダーメイド医療の実現）

当施設では、免疫細胞療法の実施に際し、可能な場合には免疫組織化学染色検査を行うことで免疫細胞療法を選択するための参考としています。
検査はMHC classⅠの発現について調べますが、発現が著しく低下した症例あるいは消失した症例には、MHC classⅠと腫瘍抗原を認識して細胞傷害する腫瘍抗原特異的免疫細胞療法（樹状細胞ワクチン療法、CTL療法）よりも、腫瘍抗原非特異的に細胞傷害をするαβT細胞療法やγδT細胞療法などの治療法を選択したほうが効果を期待できることになります。

※免疫組織化学染色検査の詳細についてはこちらをご参照ください。

γδT細胞療法に関する共同臨床研究

当施設では、外部医療機関との共同臨床研究を推進し、γδ T 細胞療法の臨床エビデンスの構築を図ると共に、新たな治療法の確立に寄与する取り組みを行っております。

現在当社が行っているγδ T 細胞療法に関する共同臨床研究を下表に示します（表 3 ）。

※臨床研究の詳細についてはこちらをご参照ください。

（表3：γδT細胞療法に関する共同臨床研究）

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